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Dieser Artikel gibt einen Überblick über Wirkstoffe, die nachweislich gegen Influenza-A-Viren wirksam sind, diskutiert ihr therapeutisches Potenzial und beschreibt auch neue Strategien zur Bekämpfung dieser Viren.


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Hauptsächlich
Angesichts der anhaltenden Bedrohung durch Infektionen mit Influenza A (H3N2, H1N1) und B beim Menschen, furadantin coupon den Ausbrüchen der Vogelgrippe (H5N1) in Südostasien und dem Potenzial einer neuen Variante des Menschen oder der Vogelgrippe A, dort eine Pandemie auszulösen ist sehr besorgt über den Mangel an wirksamen Anti-Influenza-Virus-Wirkstoffen1,2,3,4, sowohl in der Anzahl als auch im Angebot. Grundsätzlich gibt es zwei Mechanismen, durch die eine pandemische Influenza entstehen könnte: erstens durch direkte Übertragung (vielleicht eines mutierten Virus) von Tieren (Vögeln) auf Menschen, wie es 1918 bei der „Spanischen Influenza" (H1N1)5 geschah; oder zweitens durch Reassortment eines Vogelgrippevirus mit einem menschlichen Influenzavirus, wie es 1957 bei der „asiatischen Influenza" (H2N2) und erneut 1968 bei der „Hongkong-Grippe" (H3N2)6,7 (Abb 1).

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Abbildung 1
Die zwei Mechanismen, durch die eine pandemische Influenza entsteht.
1918 passte sich das H1N1-Virus der „Spanischen Influenza", das eng mit einem Vogelvirus verwandt ist, an, um sich effizient im Menschen zu replizieren. In den Jahren 1957 und 1968 führten Umsortierungsereignisse zum H2N2-Virus der „asiatischen Influenza" bzw. zum H3N2-Virus der „Hongkong-Grippe". Das „Asiatische Influenza"-Virus H2N2 erwarb drei genetische Segmente von einer Vogelart (ein Hämagglutinin- (H), ein Neuraminidase- (N) und ein Polymerase-Gen (PB1). Das „Hong Kong Influenza"-Virus H3N2 erwarb zwei genetische Segmente von einer Vogelart (H und PB1). Zukünftige Pandemiestämme könnten durch beide Mechanismen entstehen. Abbildung angepasst, mit Genehmigung, aus Lit. 7 © (2005) Medizinische Gesellschaft von Massachusetts.

Ob eine neue Influenzapandemie durch antigene „Drift" von einem Vogelgrippevirus oder eine antigene „Verschiebung" durch Rekombination eines Vogelgrippevirus und eines menschlichen Influenzavirus entstehen könnte, kann nur spekuliert werden. Obwohl diese Frage von entscheidender Bedeutung für die zukünftige Impfstoffentwicklung ist, hat sie jedoch viel weniger Einfluss auf das Design antiviraler Arzneimittel, da die in Abb. 2 gezeigten antiviralen Arzneimittelziele und andere, die hier diskutiert werden, für alle Varianten relevant sein sollten des Influenza-A-Virus8. In diesem Artikel konzentriere ich mich auf Wirkstoffe, die nachweislich gegen Influenza-A-Viren wirksam sind, und betrachte ihr therapeutisches Potenzial.

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Figur 2
Hemmung des Influenzavirus-Replikationszyklus durch antivirale Mittel.
Nach Bindung an Sialinsäurerezeptoren werden Influenzavirionen durch rezeptorvermittelte Endozytose internalisiert. Der niedrige pH-Wert im Endosom löst die Fusion von viralen und endosomalen Membranen aus, und der Einstrom von H+-Ionen durch den M2-Kanal setzt die viralen RNA-Gene im Zytoplasma frei. Adamantan(amin)-Derivate blockieren diesen Entschichtungsschritt. Die RNA-Replikation und -Transkription findet im Zellkern statt. Dieser Prozess kann durch Inhibitoren der Inosin-5′-monophosphat (IMP)-Dehydrogenase (ein zelluläres Enzym) oder der viralen RNA-Polymerase blockiert werden. Die Stabilität der viralen mRNA und ihre Übersetzung in virales Protein könnte durch kleine interferierende RNAs (siRNAs) verhindert werden. Das Verpacken und Knospen von Virionen erfolgt an der Zytoplasmamembran. Neuraminidase (N)-Inhibitoren blockieren die Freisetzung der neu gebildeten Virionen aus den infizierten Zellen. Abbildung angepasst mit Genehmigung von Lit. 8 © (2004) Macmillan Magazines Ltd. H, Hämagglutinin.

Adamantan(amin)e-Derivate

Die erste synthetische Verbindung, von der gezeigt wurde, dass sie die Replikation des Influenzavirus hemmt, war Amantadin9. Wie in Abb. 2 angedeutet, blockiert Amantadin die Migration von H+-Ionen in das Innere der Viruspartikel (Virionen) innerhalb der Endosomen, ein Prozess, der für das Enthüllen erforderlich ist. Die H+-Ionen werden über die Kanäle M2 (Matrix 2) importiert10; die Transmembrandomäne des M2-Proteins, wobei die Aminosäurereste der ionenleitenden Pore zugewandt sind, ist in Fig. 3a (Ref. 11) gezeigt. Es wurde postuliert, dass Amantadin den inneren Kanal innerhalb des tetrameren M2-Helixbündels blockiert12.